Por Andreas Chiocchetti
 Imagen cortesía de Norma Desmond; fuente de la imagen: Flickr |
La investigación de la genética del
espectro autista está aumentando nuestra comprensión de estas
enfermedades, y puede llevar a mejores formas de diagnosticarlas y
tratarlas.
La primera vez que me enfrenté al autismo
fue en el verano de 2004, mientras trabajaba como asesor de un
campamento de niños. Ese año, uno de los niños destacó. Su nombre era
Peter, pero todo el mundo le llamaba “el profesor”. Peter sabía muchas
cosas y leía mucho; al resto les parecía un genio. Sin embargo, no hacía
amigos fácilmente y generalmente jugaba solo.
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El personal comenzó a preocuparse cuando se
dieron cuenta de que Peter no se reía de los chistes, evitaba el
contacto visual y se enfadaba si no se podía sentar en el mismo sitio.
El responsable del campamento pensó que Peter podría tener autismo.
Entonces, sus padres admitieron que a Peter había sido diagnosticado con
síndrome de Asperger, pero que no lo habían mencionado porque el niño
estaba muy ilusionado con el campamento. “El profesor” pudo quedarse
hasta el final del campamento y todos aprendimos mucho de él.
El síndrome de Asperger es parte de un grupo de trastornos similares.
Mi experiencia con Peter me hizo querer
entender e investigar las bases biológicas del síndrome de Asperger.
Éste es uno de los tres trastornos con síntomas similares, pero a su vez
diferenciables (ver recuadro sobre trastornos de espectro autista),
que se clasifican como trastornos de espectro autista (TEA). Los TEA se
manifiestan en la primera infancia y continúan durante la edad adulta. A
veces los pacientes no son conscientes de que los padecen. Algunos
síntomas comunes incluyen falta de contacto visual y dificultades en
mantener relaciones, a menudo combinados con dificultades del
aprendizaje (figura 1). La integración en la sociedad o vivir de forma
independiente pueden ser difícil para quienes lo padecen.
Figura 1: Los trastornos de espectro autista se definen por deficiencias sociales, comunicativas y del comportamiento y están asociados a una abanico de síntomas. Haga clic sobre la imagen para ampliarla
Imagen cortesía de Andreas Chiocchetti
Los trastornos de espectro autista (TEA) se
definen por ciertas dificultades comunicativas, sociales y
comportamentales (figura1). TEA es un “espectro” porque las diferentes
personas experiencian los síntomas de forma diferente y con distintos
grados de gravedad. Hay tres subtipos – síndrome de Asperger, autismo de
la primera infancia (o clásico) y trastorno generalizado del desarrollo
no especificado (TGD-NE)- con síntomas y gravedad variables. (figura 2 y
tabla 1).
Figura 2: Los tres subtipos de TEA se diferencian en la gravedad de sus síntomas y deficiencias mentales. Las personas diagnosticadas de autismo de la primera infancia (clásico) reproducen un abanico de síntomas como los que se muestran en la figura 1. El síndrome de Asperger tiene síntomas similares al autismo de la primera infancia, pero con un desarrollo normal del lenguaje y coeficiente intelectual. TGD-NE es la forma más leve y a menudo se denomina autismo atípico o sub-autismo
Imagen cortesía de Andreas Chiocchetti
Tabla 1: Diferencias entre los tres subtipos de trastornos de espectro autista
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Autismo de la primera infancia (o clásico)
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Síndrome de Asperger
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TGD-NE
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Comienzo
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Primera infancia
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Comienzo más tardío generalmente
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No especificado
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Nivel social
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disminuído/a
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disminuído/a
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Al menos dos de estas tres están afectadas
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Nivel del lenguaje
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disminuído/a
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no disminuído/a
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Nivel de comportamiento
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disminuído/a
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disminuído/a
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Coeficiente intelectual (IQ)
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Alta funcionalidad: IQ > 70; baja funcionalidad: IQ < 70
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IQ > 70
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IQ > 35
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Los TEA tienen causas genéticas y ambientales
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La prevalencia de TEA en la población
general se estima alrededor del 1% y subiendo, principalmente debido a
la creciente concienciación y un diagnóstico más amplio. Se estima que
hasta un 80% de los TEA tienen base genética (ver cuadro sobre la herencia de TEA).
Los genteticistas creen que los TEA son causados por una combinación de
diferentes variaciones en diversos genes, y no por una sola mutación o
variable genética.
Si el 80% de los TEA son genéticos, el
otro 20% debe ser explicado por factores ambientales. Sólo se ha probado
que unos pocos factores ambientales aumenten el riesgo de TEA,
incluyendo la edad de los padres y la infección por rubeola durante el
embarazo. A
pesar de la alarma ampliamente publicitada en el Reino Unido, no hay
evidencia que sugiera que las vacunas aumenten el riesgo de desarrollar
TEAw1, w2.
Otro factor de riesgo para TEA es el
género: los niños tienen cuatro veces más posibilidades de ser
diagnosticados con TEA que las niñas. Quizá algunos factores de riesgo
son transmitidos por el cromosoma X (del cual los hombres tiene sólo una
copia, de modo que no tienen un segundo cromosoma sano para compensar) o
por genes que se activan durante el desarrollo masculino.
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 Lazo por el autismo. El estampado de rompecabezas simboliza la complejidad del espectro autista Imagen cortesía de Melesse; fuente de la imagen: Wikimedia Commons |
Algunos otros trastornos, como el cromosoma X
frágil, muestran síntomas similares a los TEA: alrededor del 50% de
personas con un cromosoma X frágil tienen síntomas similares al autismo.
Los pacientes con cromosoma X frágil poseen una mutación conocida en el
gen FMR1, que altera una proteína esencial para el normal
funcionamiento del cerebro.
Estudios con gemelos han mostrado que la
causa de TEA es mayoritariamente genética (más del 80%). Estos estudios
analizan gemelos que han crecido juntos donde al menos uno de ellos
tiene TEA. Los gemelos monocigóticos (idénticos) tienen la misma
información genética, mientras que los gemelos dicigóticos (mellizos)
son más similares a hermanos normales: comparten alrededor de la mitad
de su información genética pero han experimentado los mismos factores
ambientales. (ej. Padres y cuidados domésticos).
Si un trastorno tiene una base genética pura,
siembre afectará a los dos gemelos monocigóticos. En los gemelos
dicigóticos, si uno tiene un trastorno genético hay un 50% de
probabilidades de que el otro gemelo también lo tenga. Estudios han
mostrado que si uno de los gemelos tiene TEA, la probabilidad de que el
otro gemelo también esté afectado es de alrededor del 80% para gemelos
idénticos, y sobre el 30% para mellizos; estos datos incluyen la
contribución genética y el efecto del ambiente que fue compartido por
los gemelos. A partir de estos datos, la contribución genética media a
los TEA ha sido estimada entre un 50-80%. La contribución restante es
medioambiental, por lo que para desarrollar TEA, una persona necesitaría
una predisposición genética y un desencadenante ambiental.
Los TEA están relacionados con la plasticidad sináptica
 Los TEA están relacionados con la plasticidad sináptica, que es crucial para el aprendizaje, la memoria, la apreciación emocional y el uso del lenguaje Imagen cortesía de illuminaut; fuente de la imagen: Flickr |
Las investigaciones genéticas en TEA se
centran en identificar variaciones asociadas a TEA. Los científicos
están genotipando a los pacientes de TEA y a sus padres para identificar
patrones de herencia genética de ciertos alelos de alto riesgo. Mis
colaboradores y yo también comparamos el ADN de gente sana con el ADN de
gente diagnosticada con TEA.
Algunos estudios han identificado varias
mutaciones poco frecuentes y polimorfismos de un solo nucleótido (SNPs,
que son más comunes; ver cuadro) ligados a TEA. Los geneticistas también
han descubierto que, en pacientes de TEA, variaciones en el número de
copias (CNVs; ver cuadro sobre variación genética) afectan a regiones codificantes del ADN más frecuentemente que en la población general.
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Analizando las proteínas que codifican estos
genes, hemos mostrado que son importantes para el metabolismo
energético, síntesis proteica y señalización neuronal. Parece que estas
variaciones afectan la habilidad de la las células del cerebro para
establecer y mantener conexiones. Este proceso, llamado plasticidad
sináptica, es crucial para el aprendizaje, la memoria, la apreciación
emocional y el uso del lenguaje.
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Cada uno de nosotros portamos muchas
variaciones genéticas. Estas variaciones incluyen polimorfismos de un
solo nucleótido (SNPs) y variaciones del número de copias (CNVs), además
de mutaciones poco frecuentes que son deleciones e inserciones o
sustituciones de nucleótidos. Los SNPs se dan cuando un solo nucleótido
del ADN es diferente, ej., en un lugar particular del genoma, una
persona puede tener un nucleótido adenina (A), mientras otra persona
puede tener una guanina (G).
La mayoría de la gente tiene dos copias
de cada gen, una de cada padre. Sin embargo, algunas personas tienen
CNVs: estas personas pueden tener más o menos de dos copias de un gen, o
puede que incluso les falte una secuencia completa.
Los SNPs y las CNVs son normales, más o
menos comunes (particularmente en ADN no codificante) y no suelen causar
problemas. Sin embargo, algunas variaciones, si se encuentran cerca
dentro o cerca de un gen importante, pueden causar problemas. Ciertos
SNPs, CNVs y mutaciones poco frecuentes se asocian a los TEA (figura 3).
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Figura 3: Variaciones genéticas e
investigación de los TEA. Los científicos están investigando tres tipos
de variaciones genéticas – SNPs, CNVs y mutaciones poco frecuentes- para
averiguar si aumentan el riesgo de TEA. Esta figura muestra ciertas
variaciones, que pudiendo estar también presentes en la población
general (control), son más comunes en personas diagnosticadas con TEA.
Algunas variaciones son muy comunes y están asociadas con un riesgo bajo
de TEA, mientras que otras son muy poco frecuentes y se consideran de
alto riesgo. Cuanto a más factores de riesgo (genéticos y ambientales)
esté expuesta una persona, más probable es que esté afectada por los TEA
Imagen cortesía de Andreas Chiocchetti
 Una neurona (teñida de verde) en cultivo celular. Las mutaciones asociadas a TEA parecen afectar la capacidad del cerebro para establecer y mantener ciertas conexiones Imagen cortesía de GerryShaw; fuente de la imagen: Wikimedia Commons |
l diagnóstico genetico da esperanza para un tratamiento mejor
Actualmente los TEA se diagnostican
haciendo una entrevista a los padres y observando al paciente. El
diagnóstico puede estar influenciado por la parcialidad de los padres o
del psiquiatra. Además, es un proceso que conlleva mucho tiempo. Por lo
tanto, se necesita un diagnóstico rápido, objetivo y fiable.
Saber qué genes o variaciones genéticas
son responsables de los TEA hace posible el diseño de nuevas
herramientas diagnósticas. Entender el mecanismo molecular involucrado
puede favorecer también el desarrollo de nuevas medicinas y
tratamientos.
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Personalmente, mi principal motivación para
investigar este problema es explicar las bases biológicas de los TEA a
los pacientes y al público general para ayudar a reducir el estigma
asociado con la enfermedad.
Recursos en la red
w1 – Wikipedia ofrece una buena visión general de la controversia alrededor de la vacuna triple vírica contra sarampión, paperas y rubeola (SPR).
Esta novela está narrada desde el punto de vista de un niño con síndrome de Asperger:
Hadden M (2004) The Curious Incident of the Dog in the Night-Time. London, UK: Random House. ISBN: 9781400032716
Fans de las novelas de Jane Austen encontrarán este estudio fascinante y esclarecedor:
Ferguson Bottomer P (2007) So Odd a Mixture: Along the Autistic Spectrum in ‘Pride and Prejudice’. London, UK: Jessica Kingsley. ISBN: 9781843104995
TEA desde la perspectiva de un profesor de educación especial:
Rich L (2005) Casey’s Wall: A Novel. Bloomington, IN, USA: iUniverse, Inc. ISBN: 9780595378579
Capítulo 16 de Bad science cubre la alarma de SPR en Reino Unido:
Goldacre B (2008) Bad Science. London, UK: Harper Collins. ISBN: 9780007240197
La película de animación Mary and Max (2009;
Director: Adam Elliot; Australia) nos cuenta la curiosa y emotiva
historia de dos inusuales amigos por correspondencia: Mary y el autista
Max.
El personaje de Raymond, el protagonista autista de la película de 1988 Rain Man está basado en una persona real.
Si estás preocupado por un alumno, familiar o
amigo, es recomendable hablar con un médico o psiquiatra. No deberías
confiar en tu propio diagnóstico o en las herramientas diagnósticas de
internet, ya que hay mucha información confusa en la red.
Aún así, las siguientes páginas web pueden ser útiles:
Si encuentras este artículo de utilidad, puede que te interese echar un vistazo a todos los otros artículos médicos de Science in School.
Los lectores que estén interesados en consultar las fuentes primarias pueden encontrar interesantes los siguientes artículos:
Chiocchetti A et al. (2011) Mutation and expression analyses of the ribosomal protein gene RPL10 in an extended German sample of patients with autism spectrum disorder. American Journal of Medical Genetics Part A 155(6): 1472-1475. doi: 10.1002/ajmg.a.33977Freitag CM et al. (2010) Genetics of autistic disorders: review and clinical implications. European Child & Adolescent Psychiatry 19(3): 169-178. doi: 10.1007/s00787-009-0076-xHallmayer J et al. (2011) Genetic heritability and shared environmental factors among twin pairs with autism. Archives of General Psychiatry 68(11): 1095-1102. doi: 10.1001/archgenpsychiatry.2011.76Holt R et al. (2010) Linkage and candidate gene studies of autism spectrum disorders in European populations. European Journal of Human Genetics 18(9): 1013-1019. doi: 10.1038/ejhg.2010.69Leblond CS et al. (2012) Genetic and functional analyses of SHANK2 mutations suggest a multiple hit model of autism spectrum disorders. PLoS Genetics 8(2): e1002521. doi: 10.1371/journal.pgen.1002521
PLoS Genetics is an open-access journal, so this article is freely available.Lichtenstein P et al. (2010) The genetics of autism spectrum disorders and related neuropsychiatric disorders in childhood. American Journal of Psychiatry. 167(11): 1357-1363. doi: 10.1176/appi.ajp.2010.10020223Liu XQ et al. (2008) Genome-wide linkage analyses of quantitative and categorical autism subphenotypes. Biological Psychiatry 64(7): 561-570. doi: 10.1016/j.biopsych.2008.05.023Pagnamenta AT et al. (2010) Characterization of a family with rare deletions in CNTNAP5 and DOCK4 suggests novel risk loci for autism and dyslexia. Biological Psychiatry 68(4): 320-328. doi: 10.1016/j.biopsych.2010.02.002Pinto D et al. (2010) Functional impact of global rare copy number variation in autism spectrum disorders. Nature 466(7304): 368-372. doi: 10.1038/nature09146
Descárgate el artículo gratuitamente de la web de Science in School website o suscríbete a Nature hoy.Weiss LA et al. (2009) A genome-wide linkage and association scan reveals novel loci for autism. Nature 461(7265): 802-808. doi: 10.1038/nature08490
Descárgate el artículo gratuitamente de la web de Science in School website o suscríbete a Nature hoy.
El Dr. Andreas Chiocchetti nació en Tirol del
Sur, Italia, y está al mando del laboratorio de genética molecular del
Hospital Universitario de psiquiatría infantil y juvenil, enfermedades
psicosomáticas y psicoterapia en Frankfurt, Alemania. Allí, su
investigación se centra en la caracterización de variaciones genéticas
en niños y familias con desórdenes psiquiátricos como trastorno de
déficit de atención e hiperactividad y TEA. En 2007, se graduó en
biotecnología y genética en la Univesidad de Salzburgo, Austria, y luego
obtuvo su doctorado en biomarcadores proteómicos de TEA en el Centro
alemán de investigación del cáncer en Heidelberg, Alemania.
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